Ektope Schwangerschaft (PUL, EUG)

Einteilung

• Tubargravidität (>90%) (1): ampullär, isthmisch
• Interstitielle/Cornuale EUG (1-3%)
• Cervix-Gravidität (< 1%)
• Ovarielle-EUG (1-3%)
• Abdominale EUG (1.4%)
• Schwangerschaft in der Sectionarbe
• Pregnancy of unknown location (PUL) 
• Schwangerschaft Intramurale Gravidität (extrem selten)

Diagnostik

• Anamnese: Risikofaktoren (St.n. Tubargravidität, St.n. Sectio oder andere Eingriffe am Uterus, St.n. Operationen an der Tube, St.n. Adnexitis/PID, St.n. rupt. Appendizitis/Divertikulitis, Colitis/M. Crohn, bekannte Endometriose, bzw Endometriose-typische Anamnese, Rauchen (Tubenmotilität!), IVF/ICSI, IUD)
• Klinik: asymptomatisch, unspezifisch, Blutungen, Unterbauchschmerzen lateralisiert, hämorrhagischer Schock
• Sonographie: leeres Cavum, Pseudogestationssack, freie Flüssigkeit, paraovarielle masse (Grösse ausmessen, Herzaktion/Vitalität?), Farbdoppler-Sonographie
• Labor: beta-HCG (Korrelation mit sonographischem Befund: ab 1500 bis 2000IE/L sollte Gestationssack sichtbar sein (98%) (2); inadäquater Anstieg), Hg1, Blutgruppe, Leber- und Nierenwerte

Therapie

Medikamentös vs chirurgisch: bei adäquater Risikostratifizierung vergleichbar hinsichtlich Effizienz, Sicherheit und Fertilität (3, 4, 5). Bei Erfüllung der Kriterien zur medikamentösen Therapie, sollte diese bevorzugt werden. Erfolgsrate bei richtiger Selektionierung > 90% (6, 7, 8, 9)

Operation (Laparoskopie)

Indikationen:

• Drohende oder erfolgte Ruptur, viel freie Flüssigkeit (Douglas und Morrison-Pouch)
• Kreislaufinstabilität, stärkste Schmerzen/akutes Abdomen
• beta-HCG > 5000 IE
• Positive Herzaktion
• Abgeschlossene Familienplanung bevorzugt Salpingektomie bds
• Geplante IVF/ICSI und bekannte Hydrosalpinx
• Nicht kontrollierbare Blutungen, bzw klinische Verschlechterung unter MTX-Therapie aller Arten der ektopen Schwangerschaft
  - Bei Schwangerschaft in Cervix/Sectionarbe und interstitiell über Hysterejtinue aufklären!
• Versagen der medikamentösen Therapie
• Grösse: 3-4cm
• Mangelnde Compliance für Follow-up
• Heterotope Gravidität mit intakter intauteriner Schwangerschaft
• Kontraindikationen für Methotrexat

Vorgehen

• Bei erwarteten grösseren Blutmengen 8mm Saugsystem installieren lassen
• Fassen der Tube mit der atraumatischen Tubenfasszange (einzeln verpackt)
• Primär Injektion von hochverdünntem Noradrenalin (1 Ampulle auf 1000ml NaCl; laminiertes Schema im OP) nach Legen der Zugänge durch die Bauchdecke in EUG, bzw in die Mesosalpinx (Blutversorgung) (Vermindert intraoperativen Blutverlust und senkt Risiko für Trophoblastpersistenz)
• Salpingotomie mit der EUG-Monopolar-Nadel antimesenterial, Hydrodistension (CAVE: nicht Trophoblastgewebe im Bauchraum verteilen), wenn möglich Bergen im Beutel (Verschleppung, unvollständige Evakuation vermeiden)
• Kompression zur Blutstillung besser als bipolare Blutstillung, ggf Anwendung von pro-koagulatorischen Substanzen
• Eröffnete Stelle offen lassen, kein Benefit durch Verschluss (10, 11)
• Ausreichend spülen
• Oberbauch beurteilen: St.n. Chlamydieninfekt?

Wichtig

• kein „Milking out“ bei ampullärer EUG (Risiko der Trophoblastpersistenz)
• wenn möglich Salpingotomie (2 Studien zeigen ähnliche Fertiliätsraten nach Salpingotomie und –ektomie (12, 13)
• Salpingotomie höhere Rate an Trophoblastpersistenz (Risiko von 4-15%) (14)
• Risiko für EUG in der Folgeschwangerschaft ist vergleichbar (8% bei Salpingotomie vs 5% bei Salpingektomie) (12, 13)
• Salpingektomie bei: unkontrollierter Blutung, stark beschädigter Tube, Revision nach Tubenerhaltendem Vorgehen, bei arbgeschlossener Familienplanung, KI für MTX; relative Gründe: Befund > 3-4cm, zukünftig geplantes IVF/ICSI, ipsilaterale Rezidiv-EUG

Follow-up

• Nach Salpingektomie und histologischem Nachweis der EUG sind keine weiteren beta-HCG-Verlaufskontrollen mehr nötig; je nach Ermessen des Chirurgen (intraoperativer Verlauf) allenfalls 1 Messung nach 1 Woche, um einen deutlichen Abfall zu dokumentieren
• Nach Salpingotomie: erste Labor-Kontrolle nach 48h, beta-HCG sollte um 50% gesunken sein; wöchentliche Kontrollen des beta-HCG bis der Wert einmalig (!) unter 2 U/L (laborspezifisch, externe Labors z.T. > 5 U/L als Cut-off).
• Trophoblastpersistenz: bei Plateaubildung oder Wiederanstieg des beta-HCG-Werts im Blut, Indikation zur medikamentösen Therapie mit MTX nach dem Single-Dose Schema (s. Tabelle 1).

Keine Daten zum optimalen Intervall nach chirurgischer Therapie einer EUG und der nächsten Konzeption.

Zwecks Heilung der Tube 1-2 Zyklen bis zur nächsten Schwangerschaft abwarten.

Medikamentöse Therapie mit Methotrexat

Wechselwirkung mit anderen Medikamenten beachten (z. B. Protonenpumpenhemmer, NSAR etc.)!

Indikation

• 1° bei stabiler cervikaler oder Sectionarben-EUG (erhöhtes Blutungsrisiko bei primärer Operation)
• Alle ektopen Schwangerschaften, welche die Einschlusskriterien erfüllen
• Postoperative Trophoblastpersistenz nach Salpingotomie

Auswahlkriterien

• Kreislaufstabilität
• Kein AP auf Ruptur, drohende Ruptur/freie Flüssigkeit < 300ml
• beta-HCG < 5000 IE/L (bis 5000 IE Erfolgsrate > 90% für MTX) (6, 7, 8, 9)
• Kinderwunsch, Wunsch nach Tubenerhalt
• Compliance hinsichtlich Follow-up
• Grösse des Befundes < 3-4cm

Kontraindikation

• Rupturierte EUG, viel freie Flüssigkeit
• Kreislaufinstabilität
• beta-HCG > 5000 IE/L
• Positive Herzaktion
• Laktation
• Compliance nicht gewährleistet
• Heterotope SS mit intakter intrauteriner Gravidität und Kinderwunsch
• Auffälligkeiten im Blutbild
• Auffällige Leber- und Nierenwerte, bekannte Leber- oder Niereninsuffizienz
• Immundefekte, Magenulkus, Lungenerkrankungen
• Überempfindlichkeit gegen MTX

Nebenwirkungen

• Mukositis, Konjunktivitis
• Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
• Bauchschmerzen, Kopfschmerzen
• Transaminasenanstieg, Neutro-/Thrombozytopenie
• Reizhusten

Wichtig: nicht mit NSAR kombinieren (Gefahr der Neutropenie, aplastischen Anämie, dyspeptischen Beschwerden), kein GV und keine schwere körperliche Anstrengung, Stopp Folsäure-Einnahme

Exspektatives Vorgehen

Voraussetzungen

• Asymptomatische Patientin, V. a. bei Pregnancy of unknown location (PUL), vermuteter ektoper Schwangerschaft oder Tubarabort
• Initiales beta-HCG < 1500 IU/L, sinkendes oder plateau-bildendes b-HCG
• Keine bis minimal freie Flüssigkeit
• Sonographische Regredienz des Befundes
• Compliance für regelmässige Kontrollen

Vorgehen

• Initial HCG-Kontrollen alle 48-72h
• Bei dokumentiertem, deutlichem Abfall fortan wöchentliche Verlaufskontrollen mit Ultraschall und Kontrolle b-HCG bis unter die Nachweisgrenze

Single-dose systemic MTX does not have a larger treatment effect compared with expectant management in women with an ectopic pregnancy or a PUL and low and plateauing serum hCG concentrations. (15)

CAVE: Ruptur auch bei sehr tiefen oder negativen beta-HCG-Werten möglich, daher immer Klinik erfragen und Sono!

Nach MTX Therapie

• orale Folsäure-Substitution
• Fertilitäts-Rate nach Methotrexat und Salpingotomie ähnlich, Ovarialreserve nicht beeinträchtigt nach Methotrexat (3, 5, 16, 17, 18)
• Risiko für erneute ektope Schwangerschaft nach Methotrexat ähnlich wie nach laparoskopischer Salpingotomie (19)
• Intervall zur nächsten Konzeption: mind. 3 Monate (keine klare Datenlage), solange sichere Antikonzeption

Lokalisationsadaptiertes Management

Tubargravidität

• medikamentöse Therapie zu bevorzugen falls möglich (s. Einschlusskriterien

Single-Dose-Schema

• 50mg/qm i.m. (Fertigspritzen von der Spitalapotheke) (20)
• kein sigifikanter Unterschied im Behandlungserfolg zwischen single.- und multi-Dose (laut Literatur bei ca 89-91% bzw 86-93%), daher single-dose für Tubargravidität, da weniger Nebenwirkungen (6, 7, 21, 22)
• ca. 15-20% der Frauen brauchen eine 2. Dosis (2, 20)
• s. Tabelle
• (nach individuellem Entscheid multi-dose Schema möglich)

Interstitielle Schwangerschaft

• CAVE: 20-50% Rupturgefahr, relativ früh schon in der Schwangerschaft (23)
• Bei asymptomatischer, kreislaufstabiler Patientin ohne Anhalt auf Ruptur oder drohende Ruptur sowie vorhandener Compliance medikamentöse Therapie mit Methotrexat möglich (23, 24, 25, 26, 27)
• Im Vorfeld über Hysterektomie aufklären

Methotrexat Multi-Dose-Schema

• 1mg/kg KG i.m.
• s. Tabelle
  Bei primär unsicherer Situation mit drohender Ruptur, fehlender Compliance oder klinischer Verschlechterung unter medikamentöser Therapie ist ein operatives Vorgehen zu wählen
• Laparoskopische Cornuotomie und ipsilaterale Salpingektomie mit Resektion des interstitiellen Anteils der Tube inkl. etwas Myometrium
• Primär intraoperativ Injektion von hochverdünntem Noradrenalin ins cornuale Myometrium und Vorlegen einer Tabaksbeutel-Naht
• 2-schichtiger Verschluss von Myometrium und Serosa
• bei unkontrollierbarer Blutung ev. Ligatur der aufsteigenden Äste der A. uterina
• Fälle einer Uterusruptur in der Folgeschwangerschaft nach operativer Therapie einer insterstitiellen EUG sind beschrieben (28)
• Nach medikamentöser Therapie besteht ebenfalls ein unklares Risiko einer Uterusruptur in der Folgeschwangerschaft (29)

Cervikale Schwangerschaft

• Diagnostisches Merkmal: Sanduhr-förmiger Uterus mit aufgetriebenem Zervikalkanal
• Differenzialdiagnose: Abort einer intrauterinen Schwangerschaft mit aktueller Lage im Zervikalkanal, Sliding sign
• Bei unklarer Diagnose ev. Verlaufs-Ultraschall am Folgetag oder MRI
• Bei hämodynamisch stabiler Patientin primär konservativer, medikamentöser Therapieansatz mit Methotrexat (30, 31, 32)
• Im Vorfeld über Hysterektomie aufklären 

Methotrexat Multi-Dose-Schema  (32, 33)

• 1mg/kg KG i.m.
• s. Tabelle

Möglichkeit zusätzlich/oder alleinig transvaginal intraamnial Methotrexat (50 mg) (32) oder KCl (5 mmol/l) (32) bei vitalem Embryo (30, 31) zu verabreichen

• operatives Vorgehen bei Versagen der medikamentösen Therapie oder bei schweren Blutungen
• Ev. vorher: Ligatur der zervikovaginalen Äste der A. Uterina bei 3 und 9 Uhr, intrazervikale Applikation von hochverdünntem Noradrenalin und/oder Embolisation der A. uterina, bzw laparoskopisches Setzen von Bulldog-Klemmen zur Reduktion des Risikos einer schweren Hämorrhagie und Hysterektomie (34, 35)
• Intraoperativ vorsichtige Dilatation des Zervikalkanales, Absaugen oder Curettieren
• Postoperativ bei persistierender Blutung ggf Einlage Foley-Katheter in den Zervikalkanal 24-48h (fixieren mit Tabacks-Beutel-Naht)
• Bei weiterhin persistierender Blutung bilaterale Ligatur der A. uterinae (31, 35)

Schwangerschaft in der Sectionarbe

• Ektope Schwangerschaft im Myometrium einer Sectio-Narbe
• Steigende Anzahl Sectiones erhöht Risiko nicht; Risiko nicht höher je kleiner Intervall von Sectio zu Konzeption (36)
• Bei hämodynamisch stabiler Patientin primär konservativer, medikamentöser Therapieansatz mit Methotrexat
• Über Hysterektomie aufklären

Methotrexat Multi-Dose-Schema

• 1mg/kg KG i.m.
• s. Tabelle

Alternativ:

• Methotrexat 1mg/kg KG transvaginal unter transvaginal-sonographisch gesteuerter Kontrolle oder unter LSK-guidance in Fruchtsack applizieren (36)
• Oder kombiniert intraamnial und systemisch Methotrexat im Single-dose Schema (37)
• Operative Therapie nur bei Versagen der konservativen Therapie oder Uterusruptur (36): primär laparoskopisch; hysteroskopisches Vorgehen auch beschrieben (38); oder mit ultraschall gesteuerter Curettage, ev. nach vorhergehender Embolisation der A. uterina (39)
• Allenfalls besteht ein erhöhtes Risiko einer Uterusruptur in einer Folgeschwangerschaft nach ektoper Schwangerschaft in der Sectionarbe (36)
• Die Uterotomie sollte nach Therapie einer ektopen Schwangerschaft in der Sectionarbe mit Methotrexat/operativ vor einer nächsten Schwangerschaft ggf Hysteroskopisch/hydrosonographisch Beurteilt werden (36
• Keine Daten zum empfohlenen Intervall bis zur nächsten Schwangerschaft, eher bis zu 1 Jahr (36)

Abdominale Schwangerschaft

• Implantation im Abdominalraum ausserhalb Uterus/Tube/Ovar (Omentum, Beckenwand, lig. Latum, Douglas, Milz, Leber, Darm, Diaphragma)
• Maternale Mortalitätsrate 20%
• Kein optimales Management festgelegt, jedoch ist eine Beendigung der Schwangeschaft bei Diagnosestellung indiziert
• Problem: Management der Plazenta!
• Allenfalls CT/MRI um die Gefässversorgung und Placentationsstelle zu beurteilen (40, 41)

Primär chirurgisches Vorgehen mit Laparoskopie (42, 43, 44)

Fortgeschrittene Schwangerschaften: Chirurgisches Vorgehen (ggf. primär Laparotomie):

• Abhängig vom Ort der Implantation der Plazenta: Blutungsrisiko zu hoch, wenn Plazenta mit entfernt wird?
  • Ligatur Nabelschnur, Placenta in situ belassen
  • Ggf präoperativ Embolisation der Hauptgefässversorgung der Plazenta (45)
  • Postoperativ Monitoring der Patientin und der beta-HCG-Werte
  • Ev. postoperativ Intervention mit arterieller Embolisation oder systemischer Methotrexat-Gabe (Überwachung der Infektparameter) (46)

• z.T. braucht es lange (Jahre), bis die Plazenta absorbiert ist, Risiko für Infektionen, Abszedierung, Sepsis, Obstruktionen, Bildung intestinaler Fisteln, Ruptur/Perforation (46)

Ovarielle Schwangerschaft

• Diagnostik nicht einfach: historisch 4 Kriterien nach Spiegelberg 1978
• Bei Patientin mit Kinderwunsch sollte in erster Linie die medikamentöse Therapie mit Methotrexat erfolgen (Erhalt der ovariellen Reserve), falls kein Anhalt auf Ruptur

Methotrexat Multi-Dose-Schema (keine Evidenz, Habbu et al. 2006 und Shamma el al. 1992 beschreiben erfolgreiche Therapie im single dose Schema (47, 48))

• 1mg/kg KG i.m.
• s. Tabelle
• Alternativ: 50mg Methotrexat in Fruchthöhle applizieren (49)
  
• Sollte eine primäre, operative Therapie nötig sein, bzw die medikamentöse Therapie versagen: Laparoskopische Zystektomie bzw Wedge-Resektion (50), nur in Ausnahmefällen Ovarektomie
• CAVE: intraoperativ korrekte Diagnosestellung bei diagnostischer Laparoskopie bei schlechtem AZ bei V.a. (rupturierte) EUG nur in 28% der Fälle (51), DD hämorrhagische Corpus luteum Zyste, Endometriom etc.

Pregnancy of unknown location

• Outcome der PUL: in 44-69 % failed PUL, intrauterine Schwangerschaft in 30-37 %, in 8-14 % ektope Schwangerschaft, persistierende PUL in 2-6 % (52, 53, 54)
• V.a. bei positivem Kinderwunsch, bei asymptomatischer Patientin mit fehlender bis minimal freier Flüssigkeit exspektatives Vorgehen falls beta-HCG < 1500 IU/ml
• Initial beta-HCG-Kontrollen alle 48-72h, nach deutlichem Abfall regelmässige, wöchtentliche beta-HCG-Kontrollen bis < 0.1 IU/ml

Systemische Therapie

Indikationsstellung Grosszügig, v. a. bei negativem Desiderium, bei Plateau-Bildung des beta-HCG oder im Verlauf Diagnose einer extrauterinen Gravidität (sollten die Kriterien für MTX erfüllt sein):

Methotrexat Single-Dose-Schema

• 50mg/qm i.m.
• s. Tabelle
• bei Kontraindikationen für medikamentöses Vorgehen (instabile Patientin, viel freie Flüssigkeit, starke Schmerzen) grosszügig ad diagnostische Laparoskopie

WICHTIG: Die meisten dieser ektopen Schwangerschafts-Formen sind selten, und Therapieempfehlungen von kleinen Studien und case reports hergeleitet. Ein optimales Vorgehen daraus abzuleiten ist daher schwierig.

Organisation

• MTX muss in der genauen Menge in der Spitalapotheke bestellt werden, CAVE: Therapie am Wochenende vorbestellen (Formular im gynäkologischen Ambulatorium, s. Anhang)
• Dokumentation im beta-HCG-Buch (Gynäkologisches Ambulatorium), beta-HCG-Verläufe am Rapport berichten
• Info-Blatt für Patientinnen abgeben (s. Anhang)

Tabelle
Single und multi dose Schema für Methotrexat-Verabreichung in EUG’s.

Link für KOF-Rechner: http://halls.md/body-surface-area/bsa.htm

Anm.: 1:
Das Multi-Dose Schema wird in der Regel 1x durchgeführt (Tag 1-8). 5. Dosis MTX/Leucovorin am Tag 14 und 15 möglich (55, 56, 57)

Anm 2:
Sollte es im wöchentlichen followup der b-HCG-Werte zu einem Abfall zwischen zwei Messungen von < 15% kommen, Methtrexatgabe wiederholen (57) .

Guideline zur Diagnostik und Therapie von gestationsbedingten oder nicht-gestationsbedingten Trophoblasterkrankungen:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC47728...

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Informationsblatt Patienten

Fortbildung NFKL zum Thema ektope Gravidität 2015:

FoBi-EUG-GTD 2015.pdf

Autor: G. Hornke und A. Günthert
Autorisation: A. Günthert
Version: 20.03.2017
Gültigkeit: 31.12.2018